GLP（Good Laboratory Practice）最早起源於藥品研究·✘，與GCP(藥品臨床試驗質量管理規範）和GMP(藥品良好生產規範）相對應·✘，藥品GLP是指藥品非臨床研究質量管理規範·✘，藥品的非臨床研究是指非人體研究·✘，亦稱為臨床前研究·✘，用於評價藥物的安全性·✘，在實驗室條件下·✘，透過動物實驗進行非臨床(非人體)的各種毒性實驗·✘，包括單次給藥的毒性試驗✘↟•·、反覆給藥的毒性試驗✘↟•·、生殖毒性試驗✘↟•·、致突變試驗✘↟•·、致癌試驗✘↟•·、各種刺激性試驗✘↟•·、依賴性試驗以及與藥品安全性的評價有關的其他毒性試驗·✘，故GLP指從事藥品非臨床研究的實驗室管理規範││。

 









制定GLP的目的




 







制定GLP的主要目的是嚴格控制化學藥品安全性評價試驗的各個環節·✘，即嚴格控制可能影響實驗結果準確性的各種主客觀因素·✘，降低試驗誤差·✘，確保實驗結果的真實性和準確性││。










GLP的基本內容




 





一般而言·✘，GLP通常包括以下幾個主要部分:

1.對組織機構和人員的要求

2.對實驗設施✘↟•·、儀器裝置和實驗材料的要求

3.標準操作規程(SOP)

4.對研究工作實施過程的要求

5.對檔案及其管理工作的要求

6.實驗室資格認證及監督檢查

 



 





實施GLP實際案例




 





在GLP所要求的硬體設施中·✘，以實驗動物的飼養及其配套設施最為重要││。這一方面是由於受試物各種生理✘↟•·、藥理和毒性作用的評價主要是根據動物試驗的資料·✘，另一方面則因為實驗動物有較大的個體差異並處於不斷變化的狀態·✘，飼養環境條件稍有變化即可導致實驗結果的偏差││。

 




動物飼養設施應包括:

1.不同種屬動物和不同實驗用動物的飼養和管理設施;

2.動物的檢疫和患病動物的隔離治療設施;

3.收集和處置試驗廢棄物和動物屍體的設施;

4.清洗和消毒設施;

5.受試物和對照品含有揮發性✘↟•·、放射性和生物危害性等物質時·✘，應有相應的飼養和管理設施;

6.飼料✘↟•·、墊料✘↟•·、籠具及其它動物用品的存放設施││。






實驗室資格認證與監督檢查




 





為確保GLP得到準確的貫徹執行·✘，各國都規定了對GLP機構或實驗室的資格認定✘↟•·、檢查和監督措施││。檢查和評價的標準各國有所不同·✘，但檢查的內容一般都很廣·✘，通常包括:

1✘↟•·、組織管理體系;

2✘↟•·、各類工作人員的文化層次✘↟•·、專業工作經歷及培訓記錄;

3✘↟•·、SOP的制訂和管理✘↟•·、是否與所進行的試驗工作相適應✘↟•·、實驗室內是否隨手可得到相應的SOP;

4✘↟•·、質量保證部門的工作;

5✘↟•·、各類試驗工作的執行和管理✘↟•·、檔案室及其檔案管理是否規範;

6✘↟•·、儀器裝置的維修✘↟•·、保管和使用記錄✘↟•·、環境調控的實施記錄是否完整;

7✘↟•·、動物房及其配套設施是否合理✘↟•·、各種執行路線是否能明確地分開;

8✘↟•·、實驗方案及實驗總結是否符合GLP的規定;

9✘↟•·、原始記錄的質量等││。

 

規範的C&Q專案物料和儀器管理是實現醫藥工程專案目標和可交付成果的保障和基礎·✘，從C&Q專案過程所需物料和儀器的全生命週期角度出發·✘，對物料和儀器供應商審計✘↟•·、採購✘↟•·、運輸✘↟•·、使用和處置的全過程進行管控·✘，才能保證C&Q專案進度的達成·✘，規避專案進度延期的風險·✘，以及輸出符合藥企質量體系要求的C&Q專案可交付成果·✘，符合藥企內外的合規性要求││。

 







C&Q物料和儀器分類






一般醫藥工程專案的C&Q活動包含•₪✘✘：淨化廠房與設施✘↟•·、潔淨管道與系統✘↟•·、生產工藝裝置與設施✘↟•·、質控實驗室儀器與裝置等·✘，在這些物件的C&Q活動開始前·✘，根據各個物件C&Q活動所需的物料和儀器對C&Q專案的進度和可交付成果質量的影響程度·✘，可以將C&Q中的物料與儀器分為以下兩類││。

 




一✘↟•·、直接影響C&Q 活動質量和進度的物料和儀器

1.物料

· 純化水和注射用水PQ階段取樣用的容器

· 潔淨環境質量檢測用的TSA培養基和培養皿

· 脈動真空滅菌櫃OQ階段使用的BD包

· PQ階段使用的生物指示劑Bl

· 細菌內毒素指示劑

· VHP效果測試用的化學指示劑

· 凍幹模擬用的乳糖

· 進行無菌工藝驗證用的TSB培養基和無菌蔗糖溶液SGS

· 培養基模擬灌裝取樣用的無菌PP袋等

2.儀器

· 用於溫度分佈測試的低溫無線溫度探頭和溫度驗證儀

· 測試懸浮粒子的粒子計數器

· 過濾器完整性測試儀

· 浮游菌取樣器等

二✘↟•·、間接影響C&Q活動質量和進度的物料和儀器

1.物料

· 溼熱滅菌用的指示膠帶

· 帶穿線孔的墊圈或者矽膠墊

· 裝載溫度分佈測試用的呼吸袋和裝載物品

· 清洗效果驗證用的取樣拭子

· 資料記錄儀或微型印表機用的列印紙等

2．儀器

· 潔淨環境氣流流型檢測用的水霧發生器

· 測試潔淨室自淨時間用的發塵設施

· HEPA檢漏用的光度計和發煙器

· 隔離器手套完整性測試儀等






 

物料管理和儀器裝置的使用維護






C&Q活動中物料和儀器在到達測試現場後需要首先進行開箱查驗·✘，以確保物料和儀器的品牌✘↟•·、數量✘↟•·、規格和配套的部件完好││。物料要有專人接受和管理·✘，對於物料的使用要進行臺帳記錄管理││。








 

專案執行過程中的物料和儀器裝置的管理








涉及需要校準/檢定的儀器對於儀器裝置要建立完善具有可操作性的 SOP·✘，操作儀器裝置的人員要經過培訓·✘，儀器裝置使用過程中要填寫使用操作記錄││。對於精密儀器要設立專人負責制·✘，防止未經培訓的人員操作造成儀器的損壞││。儀器使用過程在不同的測試地點之間搬運時·✘，需要檢查搬運前後儀器裝置及其配套部件的完整性·✘，防止在搬運過程中發生丟失·✘，影響後續的測試操作；對於有防震要求的儀器在搬運途中要防止磕碰✘↟•·、跌落✘↟•·、拋摔等││。






 

專案執行完畢後的物料和儀器裝置管理






專案執行完畢後相關的物料要按照專案的EHS要求進行處理││。

例如•₪✘✘：溼熱滅菌生物挑戰性實驗使用完畢的生物指示劑要按照EHS中對於環境有汙染的物品處置辦法集中處理││。裝置設施在使用後要進行清潔✘↟•·、檢修和保養││。






 



 


一✘↟•·、直接影響C&Q 活動質量和進度的物料和儀器

1.物料

· 純化水和注射用水PQ階段取樣用的容器

· 潔淨環境質量檢測用的TSA培養基和培養皿

· 脈動真空滅菌櫃OQ階段使用的BD包

· PQ階段使用的生物指示劑Bl

· 細菌內毒素指示劑

· VHP效果測試用的化學指示劑

· 凍幹模擬用的乳糖

· 進行無菌工藝驗證用的TSB培養基和無菌蔗糖溶液SGS

· 培養基模擬灌裝取樣用的無菌PP袋等

2.儀器

· 用於溫度分佈測試的低溫無線溫度探頭和溫度驗證儀

· 測試懸浮粒子的粒子計數器

· 過濾器完整性測試儀

· 浮游菌取樣器等

二✘↟•·、間接影響C&Q活動質量和進度的物料和儀器

1.物料

· 溼熱滅菌用的指示膠帶

· 帶穿線孔的墊圈或者矽膠墊

· 裝載溫度分佈測試用的呼吸袋和裝載物品

· 清洗效果驗證用的取樣拭子

· 資料記錄儀或微型印表機用的列印紙等

2．儀器

· 潔淨環境氣流流型檢測用的水霧發生器

· 測試潔淨室自淨時間用的發塵設施

· HEPA檢漏用的光度計和發煙器

· 隔離器手套完整性測試儀等






物料管理和儀器裝置的使用維護




 





C&Q活動中物料和儀器在到達測試現場後需要首先進行開箱查驗·✘，以確保物料和儀器的品牌✘↟•·、數量✘↟•·、規格和配套的部件完好││。物料要有專人接受和管理·✘，對於物料的使用要進行臺帳記錄管理││。








專案執行過程中的物料和儀器裝置的管理




 







涉及需要校準/檢定的儀器對於儀器裝置要建立完善具有可操作性的 SOP·✘，操作儀器裝置的人員要經過培訓·✘，儀器裝置使用過程中要填寫使用操作記錄││。對於精密儀器要設立專人負責制·✘，防止未經培訓的人員操作造成儀器的損壞││。儀器使用過程在不同的測試地點之間搬運時·✘，需要檢查搬運前後儀器裝置及其配套部件的完整性·✘，防止在搬運過程中發生丟失·✘，影響後續的測試操作；對於有防震要求的儀器在搬運途中要防止磕碰✘↟•·、跌落✘↟•·、拋摔等││。






專案執行完畢後的物料和儀器裝置管理




 





專案執行完畢後相關的物料要按照專案的EHS要求進行處理││。

例如•₪✘✘：溼熱滅菌生物挑戰性實驗使用完畢的生物指示劑要按照EHS中對於環境有汙染的物品處置辦法集中處理││。裝置設施在使用後要進行清潔✘↟•·、檢修和保養││。






 

 

HVAC·✘，即英文“ Heating,Ventilation & Air-conditioning”的首字母縮寫·✘，意思是“供熱✘↟•·、通風及空氣調節”·✘，HVAC是一門應用學科·✘，在世界建築設計和工程以及製造業有廣泛的影響││。傳熱學✘↟•·、流體力學是其基本理論基礎·✘，它的研究和發展方向是為人類提供更加舒適的工作和生活環境││。目前世界能源消耗中很大一部分是由於在不同地區和季節為建築提供採暖和空調造成的·✘，因此對HVAC技術的研究對解決我們面臨的能源危機✘↟•·、解決全球氣候變暖有十分重大的意義││。

 








HVAC系統





 







HVAC系統是包含溫度✘↟•·、溼度✘↟•·、空氣清淨度以及空氣迴圈的控制系統·✘，空調供應冷氣✘↟•·、暖氣或除溼的作用原理均類似·✘，利用冷媒在壓縮機的作用下·✘，發生蒸發或凝結·✘，從而引發周遭空氣的蒸發或凝結·✘，以達到改變溫✘↟•·、溼度的目的││。

 




HVAC系統包括:

1✘↟•·、空調機組（裝置)

2✘↟•·、加熱✘↟•·、製冷✘↟•·、加溼✘↟•·、除溼的裝置(裝置)

3✘↟•·、通風管道(送✘↟•·、回✘↟•·、排風✘↟•·、除塵·✘，設施)

4✘↟•·、空氣淨化過濾系統(設施✘↟•·、裝置)

5✘↟•·、淨化廠房(屬於廠房)

—般HVAC系統的確認不包含淨化廠房及室內設施·✘，廠房設施單獨確認││。







HVAC系統的潔淨室測試





 







一✘↟•·、除錯階段:(空態或靜態)施工單位為主││。

包括風速✘↟•·、風量✘↟•·、換氣次數✘↟•·、壓差✘↟•·、流型✘↟•·、溫溼度✘↟•·、照度✘↟•·、噪音✘↟•·、高效PAO檢漏✘↟•·、懸浮粒子(或委託第三方)

二✘↟•·、潔淨室效能評價:(空態或靜態)有資質第三方││。

包括風速✘↟•·、風量✘↟•·、換氣次數✘↟•·、壓差✘↟•·、流型✘↟•·、溫溼度✘↟•·、照度✘↟•·、噪音✘↟•·、懸浮粒子（懸浮粒子為第三方檢測主要專案）

三✘↟•·、驗證與確認:(靜態與動態)製藥企業││。

· 高效PAO檢漏(IQ做一次)

· 風速✘↟•·、風量✘↟•·、換氣次數(OQ做一次)

· 照度✘↟•·、噪音(OQ做一次)

· 自淨時間(OQ做一次·✘，PQ動態）

· 壓差✘↟•·、流型(OQ做一次·✘，PQ靜態✘↟•·、動態)

· 溫溼度(OQ做一次·✘，PQ靜態✘↟•·、動態)

· 懸浮粒子(OQ做一次·✘，PQ靜態✘↟•·、動態)

· 浮游菌(OQ做一次·✘，PQ基線✘↟•·、靜態✘↟•·、動態)

· 沉降菌(OQ做一次·✘，PQ基線✘↟•·、靜態✘↟•·、動態)

· 表面菌(PQ基線✘↟•·、靜態✘↟•·、動態)

· 人體微生物(PQ靜態✘↟•·、動態)

OQ均為靜態測試·✘，PQ靜態均測試一次·✘，動態三次││。










HVAC系統的工程驗收





 










一✘↟•·、法規依據

· GB50457-2008《醫藥工業潔淨廠房設計規範》

· GB50591-2010《潔淨室施工及驗收規範》

· GB50738-2011《通風與空調工程施工規範》

· ISO14644《潔淨室及相關受控環境》

· ISO14698《潔淨室技術生物汙染控制》

· 2010版《藥品生產質量管理規範》

二✘↟•·、規範的引用原則:

1✘↟•·、行業標準優先(GMP規範✘↟•·、藥典✘↟•·、醫藥潔淨廠房設計規範)

2✘↟•·、認證國標準優先

3✘↟•·、國際標準優先

4✘↟•·、要求最嚴的優先

5✘↟•·、釋出時間優先

 



 


施工驗收

應進行一系列系統性的檢驗✘↟•·、除錯✘↟•·、測量✘↟•·、試驗來保證HVAC系統的各部分都符合設計要求·✘，尤其是隱蔽工程的驗收││。

功能驗收

應進行一系列的測試✘↟•·、測量來確認系統的所有部分都能正常執行·✘，達到“空態”或“靜態”下要求的條件││。

使用驗收

應進行一系列的測試和測量來確認系統的所有部分都能正常執行·✘，達到要求的“動態”效能││。







HVAC系統的確認概述



 








1✘↟•·、校準確認:在HVAC系統的調整✘↟•·、測試✘↟•·、確認✘↟•·、監控過程中·✘，測試用儀器儀表✘↟•·、現場儀器儀表必須校準││。

2✘↟•·、安裝確認:必須按照經過DQ確認的設計圖紙✘↟•·、設計說明✘↟•·、驗收規範✘↟•·、GMP法規進行安裝確認││。
3✘↟•·、執行確認:必須按照設計的執行引數和廠家提供的技術資料✘↟•·、驗收規範✘↟•·、GMP法規進行執行確認││。

4✘↟•·、效能確認:確認潔淨化空調系統能夠連續✘↟•·、穩定地使潔淨區的潔淨度符合設計標準及生產工藝的要求││。

5✘↟•·、值班執行效果的確認:適用於CD級·✘，無菌區有爭議││。

6✘↟•·、消毒/滅菌效果的確認:消毒/滅菌前後的微生物水平││。

7✘↟•·、再驗證管理:相關引數應定期進行檢測·✘，大修✘↟•·、改造或變更後的再驗證││。




















 

 

GEP是Good Engineering Practice的縮寫·✘，意思是“良好工程管理規範”││。GEP是製藥企業較為理想的一種工程專案管理模式·✘，旨在規範製藥企業對於專案工程的良好管理與過程控制·✘，以保證專案工程的質量││。

 








實施GEP的目的







在新建或改擴建專案的整個生命週期中·✘，依據國家標準✘↟•·、行業規範·✘，透過實施確定的工程方法·✘，在適當的成本條件下找到有效的解決方案·✘，使工程施工的各環節符合“通用的工程規範”·✘，使專案中與GMP相關的廠房✘↟•·、設施✘↟•·、裝置或系統符合GMP規範並滿足使用者需求URS·✘，從而實現“質量✘↟•·、進度✘↟•·、成本✘↟•·、收益✘↟•·、風險”之間的平衡·✘，獲得專案價值的最大化││。

 








GEP的重要性







GEP管理是確保專案工程“合適✘↟•·、合理✘↟•·、經濟✘↟•·、高效”實施所必需的·✘，是藥品生產GMP驗證與確認工作的基礎·✘，是GMP實施的前提條件和重要補充·✘，是藥品生產企業能夠最終符合藥品質量管理規範(GMP)的必要保證││。

 








GEP管理的核心










1✘↟•·、有效的專案組織││。

2✘↟•·、嚴格的質量管理（施工過程控制）││。

3✘↟•·、合理的成本控制（工程建設成本與將來的執行成本兼顧）││。

4✘↟•·、滿意的進度管理││。

5✘↟•·、風險管理（貫穿整個工程專案的生命週期·✘，包括將來的產品質量風險）││。

6✘↟•·、兼顧工程規範✘↟•·、EHS法規✘↟•·、GMP法規✘↟•·、URS需求（原則上URS需求應涵蓋“工藝要求✘↟•·、GMP法規✘↟•·、EHS法規✘↟•·、工程規範”相關內容）││。

7✘↟•·、專業的工程方法││。

8✘↟•·、專業的工程規範與標準││。

9✘↟•·、最佳化設計✘↟•·、精心施工✘↟•·、完美控制││。

10✘↟•·、一切都是為了“產品質量”和“企業效益”││。

 







GEP與GMP的關係







GEP的實施·✘，就是製藥工廠“硬體”的建設過程·✘，沒有“硬體”·✘，GMP就失去了被管理的物件·✘，管“人”其實也是間接地管“硬體”·✘，GEP的實施是GMP管理的基礎和前提條件·✘，只有好的GEP實施·✘，才會有好的GMP管理││。